Insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1), ook wel somatomedine C genoemd, is een hormoon dat qua moleculaire structuur vergelijkbaar is met insuline en dat een belangrijke rol speelt bij de groei van kinderen, en heeft anabole effecten bij volwassenen.
IGF-1 is een eiwit dat bij mensen wordt gecodeerd door het IGF1-gen. IGF-1 bestaat uit 70 aminozuren in een enkele keten met drie intramoleculaire disulfidebruggen. IGF-1 heeft een molecuulgewicht van 7,649 Daltons. Bij honden, een oude mutatie in IGF1 is de belangrijkste oorzaak van het speelgoedfenotype.
IGF-1 wordt voornamelijk door de lever geproduceerd. De productie wordt gestimuleerd door groeihormoon (GH). Het grootste deel van IGF-1 is gebonden aan een van de volgende stoffen 6 bindende eiwitten (IGF-BP). IGFBP-1 wordt gereguleerd door insuline. IGF-1 wordt gedurende het hele leven geproduceerd; de hoogste productiesnelheden van IGF-1 vinden plaats tijdens de puberale groeispurt. De laagste niveaus komen voor tijdens de kindertijd en op oudere leeftijd.
Een synthetisch analoog van IGF-1, mecasermine, wordt bij kinderen gebruikt voor de behandeling van groeistoornissen.
IGF-1 is een primaire mediator van de effecten van groeihormoon (GH). Groeihormoon wordt gemaakt in de hypofysevoorkwab, komt vrij in de bloedbaan, en stimuleert vervolgens de lever om IGF-1 te produceren. IGF-1 stimuleert vervolgens de systemische lichaamsgroei, en heeft groeibevorderende effecten op vrijwel elke cel in het lichaam, vooral skeletspieren, kraakbeen, bot, lever, nier, zenuw, huid, hematopoëtisch, en longcellen. Naast de insuline-achtige effecten, IGF-1 kan ook de cellulaire DNA-synthese reguleren.
IGF-1 bindt aan ten minste twee receptortyrosinekinasen op het celoppervlak: de IGF-1-receptor (IGF1R), en de insulinereceptor. De primaire werking ervan wordt gemedieerd door binding aan zijn specifieke receptor, IGF1R, dat aanwezig is op het oppervlak van veel celtypen in veel weefsels. Binding aan de IGF1R initieert intracellulaire signalering. IGF-1 is een van de krachtigste natuurlijke activatoren van de AKT-signaleringsroute, een stimulator van celgroei en proliferatie, en een krachtige remmer van geprogrammeerde celdood. De IGF-1-receptor lijkt de "fysiologisch" receptor omdat het IGF-1 met aanzienlijk hogere affiniteit bindt dan de insulinereceptor. IGF-1 activeert de insulinereceptor bij ongeveer 0.1 maal de kracht van insuline. Een deel van deze signalering kan via IGF1R/insulinereceptor-heterodimeren plaatsvinden (de reden voor de verwarring is dat bindingsstudies aantonen dat IGF1 100 maal minder goed bindt aan de insulinereceptor dan insuline, toch correleert dat niet met de werkelijke potentie van IGF1 in vivo bij het induceren van fosforylatie van de insulinereceptor, en hypoglykemie).[medisch citaat nodig]
IGF-1 bindt en activeert zijn eigen receptor, IGF-1R, door de celoppervlakte-expressie van Receptor Tyrosine Kinase's (RTK's) en verder signaal via meerdere intracellulaire transductiecascades. IGF-1R is de cruciale rollenspelinductor bij het moduleren van de metabolische effecten van IGF-1 voor cellulaire veroudering en overleving. Bij een gelokaliseerde doelcel, IGF-1R lokt de bemiddeling van paracriene activiteit uit. Na de activering ervan vindt de initiatie van intracellulaire signalering plaats, waardoor een groot aantal signaalroutes wordt geïnduceerd. Een belangrijke mechanistische route die betrokken is bij het mediëren van een cascade beïnvloedt een sleutelroute die wordt gereguleerd door fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) en zijn downstream-partner, mTOR (zoogdierdoelwit van Rapamycin).Rapamycine bindt zich met het enzym FKBPP12 om het mTORC1-complex te remmen. mTORC2 blijft onaangetast en reageert door AKT op te reguleren, stuursignalen via de geremde mTORC1. Fosforylering van eukaryotische translatie-initiatiefactor 4E (EIF4E) door mTOR onderdrukt het vermogen van eukaryote translatie-initiatiefactor 4E-bindend eiwit 1 (EIF4EBP1) om EIF4E te remmen en het metabolisme te vertragen. Een mutatie in de signaalroute PI3K-AKT-mTOR is een grote factor bij de vorming van tumoren die voornamelijk op de huid worden aangetroffen, interne organen, en secundaire lymfeklieren (Kaposi-sarcoom).IGF-1R maakt de activering van deze signaalroutes mogelijk en reguleert vervolgens de cellulaire levensduur en metabolische heropname van biogene stoffen. Een therapeutische aanpak gericht op de vermindering van dergelijke tumorverzamelingen zou kunnen worden geïnduceerd door ganitumab. Ganitumab is een monoklonaal antilichaam (mAb) antagonistisch gericht tegen IGF-1R. Ganitumab bindt zich aan IGF-1R, het voorkomen van binding van IGF-1 en de daaropvolgende triggering van de PI3K-mTOR-signaleringsroute; remming van deze pro-overlevingsroute kan resulteren in de remming van de expansie van tumorcellen en de inductie van apoptose van tumorcellen.[citaat nodig]
Insuline-achtige groeifactor 1 Er is aangetoond dat het bindt en interageert met alle zeven IGF-1-bindende eiwitten (IGFBP's): IGFBP1, IGFBP2, IGFBP3, IGFBP4, IGFBP5, IGFBP6, en IGFBP7.[medisch citaat nodig] Sommige IGFBP's zijn remmend. Bijvoorbeeld, zowel IGFBP-2 als IGFBP-5 binden IGF-1 met een hogere affiniteit dan het aan zijn receptor bindt. Daarom, verhogingen in serumspiegels van deze twee IGFBP's resulteren in een afname van IGF-1-activiteit.
