Linaclotide (op de markt gebracht onder de handelsnaam Linzess en Constella) is een peptide-agonist van de guanylaatcyclase 2C (GC-C). Zodra linaclotide en zijn actieve metaboliet zich binden aan GC-C, het heeft een lokaal effect op het luminale oppervlak van het darmepitheel. Activering van GC-C door linaclotide resulteert in de intra- en extracellulaire toename van cyclische guanosinemonofosfaatconcentraties (cGMP). Deze verhoging van cGMP-niveaus stimuleert de uitscheiding van chloride en bicarbonaat in het darmlumen via activering van de transmembraangeleidingsregulator van cystische fibrose (CFTR) ion kanaal. De metaboliet van linaclotide MM-419447 (CCEYCCNPACTGC) draagt bij aan de farmacologische effecten van linaclotide. Uiteindelijk, linaclotide helpt patiënten met PDS (vooral bij constipatie) omdat de GI-transit wordt versneld en de afgifte van darmvocht wordt verhoogd. In diermodellen, Er kan een afname van de viscerale pijn worden waargenomen na toediening van linaclotide. Een afname van de activiteit van pijngevoelige zenuwen treedt op als gevolg van een toename van extracellulair cGMP. Het werd in augustus goedgekeurd door de FDA 2012 voor de behandeling van chronische idiopathische constipatie en het prikkelbaredarmsyndroom met obstipatie (IBS-C) bij volwassenen.
De acetaatzoutvorm van linaclotide, een synthetisch, veertien aminozuren peptide en agonist van darmguanylaatcyclase type C (GC-C), dat structureel verwant is aan de guanylinepeptidefamilie, met secretagoge, pijnstillende en laxerende activiteiten. Bij orale toediening, linaclotide bindt aan en activeert GC-C-receptoren die zich op het luminale oppervlak van het darmepitheel bevinden. Dit verhoogt de concentratie van intracellulair cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), dat is afgeleid van guanosinetrifosfaat (GTP). cGMP activeert de transmembraangeleidingsregulator van cystische fibrose (CFTR) en stimuleert de afscheiding van chloride en bicarbonaat in het darmlumen. Dit bevordert de uitscheiding van natrium in het lumen en resulteert in een verhoogde afscheiding van darmvocht. Dit versnelt uiteindelijk de GI-transit van de darminhoud, verbetert de stoelgang en verlicht constipatie. Increased extracellular cGMP levels may also exert an antinociceptive effect, through an as of yet not fully elucidated mechanism, that may involve modulation of nociceptors found on colonic afferent pain fibers. Linaclotide is minimally absorbed from the GI tract.
