MK-1775 est un inhibiteur de la kinase de point de contrôle Wee1 (CI50 = 5.2 nM).1 Il a été démontré qu'il inhibe la phosphorylation de Cdc2 au niveau de la tryosine-15., ce qui abroge le point de contrôle des dommages à l'ADN G2.1 Dans les tumeurs déficientes en p53 qui reposent uniquement sur le point de contrôle G2 lors des dommages à l'ADN, MK-1775, en combinaison avec des agents chimiothérapeutiques endommageant l'ADN, on rapporte qu'il induit l'apoptose in vitro et potentialise l'inhibition de la croissance tumorale in vivo.
Le traitement MK-1775 a conduit à l'inhibition de la kinase Wee1 et à une réduction de la phosphorylation inhibitrice de son substrat Cdc2. MK-1775, lorsqu'il est administré avec de la gemcitabine, a abrogé l'arrêt du point de contrôle pour favoriser l'entrée en mitotique et facilité la mort des cellules tumorales par rapport aux tumeurs témoins et traitées à la gemcitabine. La monothérapie MK-1775 n’a pas induit de régression tumorale. Cependant, la combinaison de gemcitabine et de MK-1775 a produit une activité antitumorale robuste et une réponse de régression tumorale remarquablement améliorée (4.01 pli) par rapport au traitement par gemcitabine dans les tumeurs déficientes en p53. Les courbes de repousse tumorale tracées après la période de traitement médicamenteux suggèrent que l'effet de la thérapie combinée est plus durable que celui de la gemcitabine.. Aucun des agents n'a produit de régression tumorale dans les xénogreffes de type p53 sauvage.
MK-1775 inhibe la kinase Wee1 de manière compétitive pour l'ATP. Comparé à Wee1, Écrans MK-1775 2- à 3 fois moins de puissance contre Oui avec IC50 de 14 nM, 10-fois moins de puissance contre sept autres kinases avec >80% inhibition à 1 µM, et >100-plier la sélectivité par rapport au Myt humain 1, une autre kinase qui inhibe la kinase dépendante de la cycline 1 (CDC2) par phosphorylation sur un site alternatif (Thr14).
En abrogeant le point de contrôle des dommages à l'ADN via le blocage de l'activité Wee1 dans les cellules WiDr portant p53 muté, Le traitement MK-1775 inhibe la phosphorylation basale de CDC2 à Tyr15 (CDC2Y15) avec EC50 de 49 nM, et supprime la gemcitabine-, carboplatine- ou phosphorylation de CDC2 induite par le cisplatine et arrêt du cycle cellulaire de manière dose-dépendante, avec EC50 de 82 nM et 81 nM, 180 nM et 163 nM, ainsi que 159 nM et 160 nM, respectivement. Traitement MK-1775 seul à 30-100 nM n'a aucun effet antiprolifératif significatif dans les cellules WiDr et H1299, alors que MK-1775 à 300 nM, suffisant pour inhiber Wee1 en >80%, présente des effets antiprolifératifs modérés mais significatifs par 34.1% dans les cellules WiDr et 28.4% dans les cellules H1299.
