MK-1775 е инхибитор на контролно-пропускателната киназа Wee1 (IC50 = 5.2 nM).1 Доказано е, че инхибира фосфорилирането на Cdc2 при триозин-15, което отменя контролната точка G2 за увреждане на ДНК.1 При тумори с дефицит на p53, които разчитат единствено на контролната точка G2 при увреждане на ДНК, МК-1775, в комбинация с ДНК-увреждащи химиотерапевтични средства, се съобщава, че индуцира апоптоза in vitro и потенцира инхибирането на туморния растеж in vivo.
Лечението с MK-1775 доведе до инхибиране на Wee1 киназа и намалено инхибиторно фосфорилиране на нейния субстрат Cdc2. МК-1775, когато се дозира с гемцитабин, отмени спирането на контролната точка, за да насърчи митотичното навлизане и улесни смъртта на туморните клетки в сравнение с контролните и лекуваните с гемцитабин тумори. Монотерапията с MK-1775 не индуцира регресия на тумора. Въпреки това, комбинацията от гемцитабин с MK-1775 произвежда силна антитуморна активност и забележително засилен отговор на туморна регресия (4.01 гънка) в сравнение с лечението с гемцитабин при p53-дефицитни тумори. Кривите на повторен растеж на тумора, начертани след периода на лечение с лекарството, предполагат, че ефектът от комбинираната терапия е по-дълготраен от този на гемцитабин. Нито един от агентите не предизвиква туморни регресии в р53-див тип ксенотрансплантати.
MK-1775 инхибира Wee1 киназата по ATP-конкурентен начин. В сравнение с Wee1, MK-1775 дисплеи 2- до 3 пъти по-малка ефективност срещу Да с IC50 на 14 nM, 10-кратно по-малка ефективност срещу седем други кинази с >80% инхибиране при 1 μM, и >100-кратна селективност спрямо човешки Myt 1, друга киназа, която инхибира циклин-зависимата киназа 1 (CDC2) чрез фосфорилиране на алтернативно място (Thr14).
Чрез премахване на контролната точка за увреждане на ДНК чрез блокиране на активността на Wee1 в WiDr клетки, носещи мутирал p53, Лечението с MK-1775 инхибира базалното фосфорилиране на CDC2 при Tyr15 (CDC2Y15) с EC50 от 49 nM, и потиска гемцитабин-, карбоплатин- или индуцирано от цисплатин фосфорилиране на CDC2 и спиране на клетъчния цикъл по дозозависим начин, с EC50 от 82 nM и 81 nM, 180 nM и 163 nM, както и 159 nM и 160 nM, съответно. MK-1775 лечение самостоятелно при 30-100 nM няма значителен антипролиферативен ефект в WiDr и H1299 клетки, докато MK-1775 at 300 nM, достатъчно, за да инхибира Wee1 чрез >80%, показва умерени, но значителни антипролиферативни ефекти от 34.1% в WiDr клетки и 28.4% в клетки H1299.
