МК-1775 является ингибитором киназы контрольной точки Wee1. (IC50 = 5.2 нМ).1 Было показано, что он ингибирует фосфорилирование Cdc2 по триозину-15., что отменяет контрольную точку повреждения ДНК G2.1 При опухолях с дефицитом p53, которые полагаются исключительно на контрольную точку G2 при повреждении ДНК., МК-1775, в сочетании с химиотерапевтическими средствами, повреждающими ДНК, Сообщается, что он индуцирует апоптоз in vitro и усиливает ингибирование роста опухоли in vivo..
Обработка МК-1775 приводила к ингибированию киназы Wee1 и снижению ингибирующего фосфорилирования ее субстрата Cdc2.. МК-1775, при дозировке гемцитабина, отменил арест контрольной точки, чтобы способствовать входу в митоз и облегчил гибель опухолевых клеток по сравнению с контрольными опухолями и опухолями, обработанными гемцитабином.. Монотерапия МК-1775 не вызывала регрессии опухоли.. Однако, Комбинация гемцитабина с МК-1775 продемонстрировала выраженную противоопухолевую активность и значительно усилила реакцию регрессии опухоли. (4.01 складывать) по сравнению с лечением гемцитабином при опухолях с дефицитом р53. Кривые повторного роста опухоли, построенные после периода лечения препаратом, позволяют предположить, что эффект комбинированной терапии более продолжительный, чем эффект гемцитабина.. Ни один из агентов не вызывал регрессии опухоли в ксенотрансплантатах p53-дикого типа..
МК-1775 ингибирует киназу Wee1 АТФ-конкурентным способом.. По сравнению с Wee1, Дисплеи МК-1775 2- в 3 раза меньшая эффективность по сравнению с Да с IC50 14 нМ, 10-в несколько раз меньшая эффективность против семи других киназ с >80% торможение в 1 мкМ, и >100-кратная селективность по отношению к человеческому Myt 1, другая киназа, которая ингибирует циклинзависимую киназу 1 (CDC2) путем фосфорилирования по альтернативному сайту (Thr14).
Отменяя контрольную точку повреждения ДНК посредством блокады активности Wee1 в клетках WiDr, несущих мутированный p53., Лечение MK-1775 ингибирует базальное фосфорилирование CDC2 по Tyr15. (CDC2Y15) с EC50 49 нМ, и подавляет гемцитабин-, карбоплатин- или цисплатин-индуцированное фосфорилирование CDC2 и остановка клеточного цикла дозозависимым образом, с EC50 82 нм и 81 нМ, 180 нм и 163 нМ, а также 159 нм и 160 нМ, соответственно. Лечение MK-1775 в одиночку 30-100 нМ не оказывает значимого антипролиферативного действия на клетки WiDr и H1299., тогда как МК-1775 на 300 нМ, достаточно, чтобы ингибировать Wee1 с помощью >80%, проявляет умеренный, но значительный антипролиферативный эффект. 34.1% в ячейках WiDr и 28.4% в клетках H1299.
