MK-1775 je inhibítor kontrolného bodu kinázy Wee1 (IC50 = 5.2 nM).1 Ukázalo sa, že inhibuje fosforyláciu Cdc2 na tryozíne-15, ktorý ruší kontrolný bod poškodenia G2 DNA.1 V nádoroch s deficitom p53, ktoré sa pri poškodení DNA spoliehajú výlučne na kontrolný bod G2., MK-1775, v kombinácii s chemoterapeutikami poškodzujúcimi DNA, uvádza, že indukuje apoptózu in vitro a zosilňuje inhibíciu rastu nádoru in vivo.
Liečba MK-1775 viedla k inhibícii Wee1 kinázy a zníženej inhibičnej fosforylácii jej substrátu Cdc2. MK-1775, pri dávke gemcitabínu, zrušila zastavenie kontrolného bodu, aby podporila mitotický vstup a uľahčila smrť nádorových buniek v porovnaní s kontrolnými nádormi a nádormi liečenými gemcitabínom. Monoterapia MK-1775 neindukovala regresiu nádoru. Avšak, kombinácia gemcitabínu s MK-1775 vyvolala silnú protinádorovú aktivitu a výrazne zvýšila odpoveď na regresiu nádoru (4.01 zložiť) v porovnaní s liečbou gemcitabínom u nádorov s deficitom p53. Krivky opätovného rastu nádoru vynesené po období liečby liekom naznačujú, že účinok kombinovanej terapie je dlhodobejší ako účinok gemcitabínu. Žiadne z činidiel nespôsobilo regresiu nádoru v xenoimplantátoch p53 divokého typu.
MK-1775 inhibuje Wee1 kinázu ATP-kompetitívnym spôsobom. V porovnaní s Wee1, Displeje MK-1775 2- na 3-násobne nižšiu účinnosť proti Áno s IC50 14 nM, 10-násobne menšia účinnosť proti siedmim ďalším kinázam s >80% inhibícia at 1 μM, a >100-násobok selektivity oproti ľudským Myt 1, inú kinázu, ktorá inhibuje cyklín-dependentnú kinázu 1 (CDC2) fosforyláciou na alternatívnom mieste (Thr14).
Zrušením kontrolného bodu poškodenia DNA prostredníctvom blokády aktivity Wee1 v bunkách WiDr nesúcich mutovaný p53, Liečba MK-1775 inhibuje bazálnu fosforyláciu CDC2 na Tyr15 (CDC2Y15) s EC50 49 nM, a potláča gemcitabín-, karboplatina- alebo cisplatinou indukovaná fosforylácia CDC2 a zastavenie bunkového cyklu spôsobom závislým od dávky, s EC50 82 nM a 81 nM, 180 nM a 163 nM, ako aj 159 nM a 160 nM, resp. MK-1775 samotné ošetrenie pri 30-100 nM nemá žiadny významný antiproliferatívny účinok v bunkách WiDr a H1299, keďže MK-1775 at 300 nM, dostatočné na inhibíciu Wee1 tým >80%, vykazuje mierne, ale významné antiproliferatívne účinky 34.1% v bunkách WiDr a 28.4% v bunkách H1299.
