MK-1775 é um inibidor do checkpoint quinase Wee1 (IC50 = 5.2 nm).1 Foi demonstrado que inibe a fosforilação de Cdc2 na triposina-15, que anula o ponto de verificação de danos ao DNA G2.1 Em tumores deficientes em p53 que dependem apenas do ponto de verificação G2 após danos ao DNA, MK-1775, em combinação com agentes quimioterápicos prejudiciais ao DNA, é relatado que induz a apoptose in vitro e potencializa a inibição do crescimento tumoral in vivo.
O tratamento com MK-1775 levou à inibição da quinase Wee1 e reduziu a fosforilação inibitória de seu substrato Cdc2. MK-1775, quando administrado com gencitabina, anulou a parada do ponto de controle para promover a entrada mitótica e facilitou a morte de células tumorais em comparação com tumores de controle e tratados com gencitabina. A monoterapia com MK-1775 não induziu regressões tumorais. No entanto, a combinação de gencitabina com MK-1775 produziu atividade antitumoral robusta e resposta de regressão tumoral notavelmente melhorada (4.01 dobrar) comparado ao tratamento com gencitabina em tumores deficientes em p53. As curvas de crescimento tumoral traçadas após o período de tratamento medicamentoso sugerem que o efeito da terapia combinada é mais duradouro do que o da gencitabina. Nenhum dos agentes produziu regressões tumorais em xenoenxertos de tipo selvagem p53.
MK-1775 inibe a quinase Wee1 de maneira competitiva com ATP. Comparado com Wee1, Monitores MK-1775 2- a 3 vezes menos potência contra Sim com IC50 de 14 nm, 10-dobrar menos potência contra sete outras quinases com >80% inibição em 1 µM, e >100-dobrar a seletividade sobre o Myt humano 1, outra quinase que inibe a quinase dependente de ciclina 1 (CDC2) por fosforilação em um local alternativo (Thr14).
Ao anular o ponto de verificação de danos ao DNA através do bloqueio da atividade Wee1 em células WiDr contendo p53 mutado, O tratamento com MK-1775 inibe a fosforilação basal de CDC2 em Tyr15 (CDC2Y15) com EC50 de 49 nm, e suprime a gemcitabina-, carboplatina- ou fosforilação de CDC2 induzida por cisplatina e parada do ciclo celular de maneira dependente da dose, com EC50 de 82 nm e 81 nm, 180 nm e 163 nm, assim como 159 nm e 160 nm, respectivamente. Tratamento MK-1775 sozinho em 30-100 nM não tem efeito antiproliferativo significativo em células WiDr e H1299, enquanto MK-1775 em 300 nm, suficiente para inibir Wee1 por >80%, apresenta efeitos antiproliferativos moderados, mas significativos, por 34.1% em células WiDr e 28.4% em células H1299.
