MK-1775 é um inibidor do checkpoint quinase Wee1 (IC50 = 5.2 nm).1 Foi demonstrado que inibe a fosforilação de Cdc2 na triposina-15, que anula o ponto de verificação de danos ao DNA G2.1 Em tumores deficientes em p53 que dependem apenas do ponto de verificação G2 após danos ao DNA, MK-1775, em combinação com agentes quimioterápicos prejudiciais ao DNA, é relatado que induz a apoptose in vitro e potencializa a inibição do crescimento tumoral in vivo.
O tratamento com MK-1775 levou à inibição da quinase Wee1 e reduziu a fosforilação inibitória de seu substrato Cdc2. MK-1775, quando administrado com gencitabina, abrogated the checkpoint arrest to promote mitotic entry and facilitated tumor cell death as compared to control and gemcitabine treated tumors. MK-1775 monotherapy did not induce tumor regressions. No entanto, the combination of gemcitabine with MK-1775 produced robust anti-tumor activity and remarkably enhanced tumor regression response (4.01 fold) compared to gemcitabine treatment in p53-deficient tumors. Tumor re-growth curves plotted after the drug treatment period suggest that the effect of the combination therapy is longer-lasting than that of gemcitabine. None of the agents produced tumor regressions in p53-wild type xenografts.
MK-1775 inhibits Wee1 kinase in an ATP-competitive manner. Compared to Wee1, MK-1775 displays 2- to 3-fold less potency against Yes with IC50 of 14 nm, 10-fold less potency against seven other kinases with >80% inhibition at 1 µM, e >100-dobrar a seletividade sobre o Myt humano 1, outra quinase que inibe a quinase dependente de ciclina 1 (CDC2) por fosforilação em um local alternativo (Thr14).
Ao anular o ponto de verificação de danos ao DNA através do bloqueio da atividade Wee1 em células WiDr contendo p53 mutado, O tratamento com MK-1775 inibe a fosforilação basal de CDC2 em Tyr15 (CDC2Y15) com EC50 de 49 nm, e suprime a gemcitabina-, carboplatina- ou fosforilação de CDC2 induzida por cisplatina e parada do ciclo celular de maneira dependente da dose, com EC50 de 82 nm e 81 nm, 180 nm e 163 nm, assim como 159 nm e 160 nm, respectivamente. Tratamento MK-1775 sozinho em 30-100 nM não tem efeito antiproliferativo significativo em células WiDr e H1299, enquanto MK-1775 em 300 nm, suficiente para inibir Wee1 por >80%, apresenta efeitos antiproliferativos moderados, mas significativos, por 34.1% em células WiDr e 28.4% em células H1299.
