MK-1775 є інгібітором кінази контрольної точки Wee1 (IC50 = 5.2 нМ).1 Було показано, що він пригнічує фосфорилювання Cdc2 за тріозином-15, який скасовує контрольну точку пошкодження ДНК G2.1 У пухлинах з дефіцитом p53, які залежать виключно від контрольної точки G2 при пошкодженні ДНК, МК-1775, у комбінації з хіміотерапевтичними засобами, що пошкоджують ДНК, повідомляється, що індукує апоптоз in vitro та посилює пригнічення росту пухлини in vivo.
Обробка MK-1775 призвела до інгібування кінази Wee1 і зниження інгібуючого фосфорилювання її субстрату Cdc2. МК-1775, при застосуванні гемцитабіну, скасовано зупинку контрольної точки для сприяння входженню мітозу та сприяння загибелі пухлинних клітин порівняно з контрольною групою та пухлинами, обробленими гемцитабіном. Монотерапія MK-1775 не викликала регресії пухлини. Проте, поєднання гемцитабіну з MK-1775 спричинило сильну протипухлинну дію та значно посилило регресію пухлини (4.01 складка) порівняно з лікуванням гемцитабіном при p53-дефіцитних пухлинах. Криві повторного росту пухлини, побудовані після періоду лікування препаратом, свідчать про те, що ефект комбінованої терапії є більш тривалим, ніж ефект гемцитабіну. Жоден із агентів не викликав регресії пухлини в ксенотрансплантатах p53-дикого типу.
MK-1775 інгібує Wee1-кіназу конкурентним способом щодо АТФ. У порівнянні з Wee1, Дисплеї МК-1775 2- у 3 рази менша ефективність проти Yes з IC50 14 нМ, 10-згорнути меншу ефективність проти семи інших кіназ >80% гальмування при 1 мкМ, і >100-вибірковість складок над людським Myt 1, інша кіназа, яка інгібує циклінзалежну кіназу 1 (CDC2) шляхом фосфорилювання в альтернативному місці (Thr14).
Шляхом скасування контрольної точки пошкодження ДНК через блокування активності Wee1 у клітинах WiDr, що несуть мутований p53, Лікування MK-1775 пригнічує базальне фосфорилювання CDC2 у Tyr15 (CDC2Y15) з EC50 49 нМ, і пригнічує гемцитабін-, карбоплатин- або індуковане цисплатином фосфорилювання CDC2 і зупинка клітинного циклу залежно від дози, з EC50 82 нм і 81 нМ, 180 нм і 163 нМ, а також 159 нм і 160 нМ, відповідно. МК-1775 лікування самостійно при 30-100 nM не має значного антипроліферативного ефекту в клітинах WiDr і H1299, тоді як МК-1775 в 300 нМ, достатньо для інгібування Wee1 >80%, виявляє помірний, але значний антипроліферативний ефект 34.1% в осередках WiDr і 28.4% в клітинах H1299.
