MK-1775 este un inhibitor al kinazei punct de control Wee1 (IC50 = 5.2 nM).1 S-a demonstrat că inhibă fosforilarea Cdc2 la triozină-15, care abrogă punctul de control pentru deteriorarea ADN-ului G2.1 În tumorile cu deficit de p53 care se bazează numai pe punctul de control G2 la deteriorarea ADN-ului, MK-1775, în combinație cu agenți chimioterapeutici care dăunează ADN-ului, este raportat că induce apoptoza in vitro și potențează inhibarea creșterii tumorii in vivo.
Tratamentul cu MK-1775 a condus la inhibarea kinazei Wee1 și la reducerea fosforilării inhibitorii a substratului său Cdc2. MK-1775, atunci când este administrat cu gemcitabină, a abrogat arestarea punctului de control pentru a promova intrarea mitotică și a facilitat moartea celulelor tumorale în comparație cu tumorile martor și tratate cu gemcitabină. Monoterapia cu MK-1775 nu a indus regresii tumorale. Cu toate acestea, combinația de gemcitabină cu MK-1775 a produs o activitate anti-tumorală robustă și a îmbunătățit remarcabil răspunsul de regresie tumorală (4.01 pliază) comparativ cu tratamentul cu gemcitabină în tumorile cu deficit de p53. Curbele de re-creștere a tumorii trasate după perioada de tratament medicamentos sugerează că efectul terapiei combinate este mai de durată decât cel al gemcitabinei. Niciunul dintre agenți nu a produs regresii tumorale în xenogrefele de tip sălbatic p53.
MK-1775 inhibă Wee1 kinaza într-o manieră competitivă pentru ATP. Comparativ cu Wee1, Afișează MK-1775 2- la o potență de 3 ori mai mică împotriva Da cu IC50 de 14 nM, 10-îndoiți mai puțină potență față de alte șapte kinaze cu >80% inhibarea la 1 μM, şi >100-îndoi selectivitatea asupra Mytului uman 1, o altă kinază care inhibă kinaza dependentă de ciclină 1 (CDC2) prin fosforilare la un loc alternativ (Thr14).
Prin abrogarea punctului de control pentru deteriorarea ADN-ului prin blocarea activității Wee1 în celulele WiDr care poartă p53 mutant, Tratamentul cu MK-1775 inhibă fosforilarea bazală a CDC2 la Tyr15 (CDC2Y15) cu EC50 de 49 nM, și suprimă gemcitabina-, carboplatina- sau fosforilarea CDC2 indusă de cisplatină și oprirea ciclului celular într-o manieră dependentă de doză, cu EC50 de 82 nM și 81 nM, 180 nM și 163 nM, precum şi 159 nM și 160 nM, respectiv. MK-1775 tratament singur la 30-100 nM nu are efect antiproliferativ semnificativ în celulele WiDr și H1299, întrucât MK-1775 la 300 nM, suficient pentru a inhiba Wee1 prin >80%, prezintă efecte antiproliferative moderate dar semnificative prin 34.1% în celulele WiDr și 28.4% în celulele H1299.
