MK-1775 ist ein Inhibitor der Checkpoint-Kinase Wee1 (IC50 = 5.2 nM).1 Es wurde gezeigt, dass es die Phosphorylierung von Cdc2 an Tryosin-15 hemmt, Dadurch wird der G2-DNA-Schadenskontrollpunkt außer Kraft gesetzt.1 Bei p53-defizienten Tumoren, die bei DNA-Schäden ausschließlich auf den G2-Kontrollpunkt angewiesen sind, MK-1775, in Kombination mit DNA-schädigenden Chemotherapeutika, Es wird berichtet, dass es in vitro Apoptose induziert und die Hemmung des Tumorwachstums in vivo verstärkt.
Die Behandlung mit MK-1775 führte zur Hemmung der Wee1-Kinase und reduzierte die inhibitorische Phosphorylierung ihres Substrats Cdc2. MK-1775, bei Gabe von Gemcitabin, hob die Checkpoint-Arrestierung auf, um den Eintritt der Mitose zu fördern und den Tumorzelltod im Vergleich zu Kontroll- und Gemcitabin-behandelten Tumoren zu erleichtern. Die Monotherapie mit MK-1775 führte nicht zu einer Tumorregression. Jedoch, Die Kombination von Gemcitabin mit MK-1775 führte zu einer starken Antitumoraktivität und einer bemerkenswert verbesserten Tumorregressionsreaktion (4.01 falten) im Vergleich zur Gemcitabin-Behandlung bei p53-defizienten Tumoren. Die nach der medikamentösen Behandlung aufgezeichneten Tumorwachstumskurven legen nahe, dass die Wirkung der Kombinationstherapie länger anhält als die von Gemcitabin. Keines der Mittel führte zu einer Tumorregression in p53-Wildtyp-Xenotransplantaten.
MK-1775 hemmt die Wee1-Kinase auf ATP-kompetitive Weise. Im Vergleich zu Wee1, MK-1775-Displays 2- bis 3-fach weniger Potenz gegenüber Ja mit IC50 von 14 nM, 10-Falten Sie weniger Wirksamkeit gegenüber sieben anderen Kinasen mit >80% Hemmung bei 1 μM, Und >100-fache Selektivität gegenüber menschlichem Myt 1, eine weitere Kinase, die die Cyclin-abhängige Kinase hemmt 1 (CDC2) durch Phosphorylierung an einer alternativen Stelle (Thr14).
Durch Aufhebung des DNA-Schadenskontrollpunkts durch Blockade der Wee1-Aktivität in WiDr-Zellen, die mutiertes p53 tragen, Die Behandlung mit MK-1775 hemmt die basale Phosphorylierung von CDC2 an Tyr15 (CDC2Y15) mit EC50 von 49 nM, und unterdrückt Gemcitabin-, Carboplatin- oder Cisplatin-induzierte Phosphorylierung von CDC2 und Stillstand des Zellzyklus in dosisabhängiger Weise, mit EC50 von 82 nM und 81 nM, 180 nM und 163 nM, sowie 159 nM und 160 nM, jeweils. MK-1775-Behandlung allein bei 30-100 nM hat keine signifikante antiproliferative Wirkung in WiDr- und H1299-Zellen, wohingegen MK-1775 bei 300 nM, ausreichend, um Wee1 zu hemmen >80%, zeigt moderate, aber signifikante antiproliferative Wirkungen 34.1% in WiDr-Zellen und 28.4% in H1299-Zellen.
