MK-1775 es un inhibidor del punto de control quinasa Wee1 (IC50 = 5.2 Nuevo Méjico).1 Se ha demostrado que inhibe la fosforilación de Cdc2 en la triposina-15., que anula el punto de control de daño del ADN G2.1 En tumores con deficiencia de p53 que dependen únicamente del punto de control G2 sobre el daño del ADN, MK-1775, en combinación con agentes quimioterapéuticos que dañan el ADN, Se informa que induce apoptosis in vitro y potencia la inhibición del crecimiento tumoral in vivo..
El tratamiento con MK-1775 condujo a la inhibición de la quinasa Wee1 y redujo la fosforilación inhibidora de su sustrato Cdc2. MK-1775, cuando se dosifica con gemcitabina, anuló la detención del punto de control para promover la entrada mitótica y facilitó la muerte de las células tumorales en comparación con los tumores de control y tratados con gemcitabina. La monoterapia con MK-1775 no indujo regresiones tumorales. Sin embargo, la combinación de gemcitabina con MK-1775 produjo una sólida actividad antitumoral y una respuesta de regresión tumoral notablemente mejorada (4.01 doblar) comparado con el tratamiento con gemcitabina en tumores con deficiencia de p53. Las curvas de nuevo crecimiento del tumor trazadas después del período de tratamiento farmacológico sugieren que el efecto de la terapia combinada es más duradero que el de gemcitabina.. Ninguno de los agentes produjo regresiones tumorales en xenoinjertos de tipo salvaje p53.
MK-1775 inhibe la quinasa Wee1 de manera competitiva con ATP. Comparado con Wee1, Pantallas MK-1775 2- a 3 veces menos potencia contra Sí con IC50 de 14 Nuevo Méjico, 10-veces menos potencia frente a otras siete quinasas con >80% inhibición en 1 µM, y >100-doblar la selectividad sobre el Myt humano 1, otra quinasa que inhibe la quinasa dependiente de ciclina 1 (CDC2) por fosforilación en un sitio alternativo (Thr14).
Al anular el punto de control de daño del ADN mediante el bloqueo de la actividad Wee1 en células WiDr que portan p53 mutado, El tratamiento con MK-1775 inhibe la fosforilación basal de CDC2 en Tyr15 (CDC2Y15) con EC50 de 49 Nuevo Méjico, y suprime la gemcitabina-, carboplatino- o fosforilación de CDC2 inducida por cisplatino y detención del ciclo celular de una manera dependiente de la dosis, con EC50 de 82 nM y 81 Nuevo Méjico, 180 nM y 163 Nuevo Méjico, así como 159 nM y 160 Nuevo Méjico, respectivamente. Tratamiento MK-1775 solo en 30-100 nM no tiene ningún efecto antiproliferativo significativo en las células WiDr y H1299, mientras que MK-1775 en 300 Nuevo Méjico, suficiente para inhibir Wee1 por >80%, muestra efectos antiproliferativos moderados pero significativos al 34.1% en celdas WiDr y 28.4% en células H1299.
