Larazotide-acetaat CAS:881851-50-9

Larazotide-acetaat is een synthetisch peptide op basis van een Vibrio cholerae-enterotoxine genaamd zonula occludens-toxine dat de darmpermeabiliteit vermindert. Er werd onderzocht welk specifiek deel van dit toxine verantwoordelijk was voor deze activiteit. Er werden verschillende mutanten geconstrueerd en getest op hun biologische activiteit en hun vermogen om in kweek aan darmepitheelcellen te binden. Het verantwoordelijke gebied bevond zich nabij het carboxyluiteinde van het toxine-eiwit. Dit gebied viel samen met een peptideproduct gegenereerd door Vibrio cholerae. De sequentie van acht aminozuren in dit gebied werd gedeeld met zonuline, een endogeen eiwit dat betrokken is bij tight-junction-modulatie. Deze sequentie werd later larazotide-acetaat genoemd.

Larazotide is een remmer van de paracellulaire permeabiliteit. Bij coeliakie, Eén route die ervoor zorgt dat fragmenten van gliadine-eiwit voorbij het darmepitheel kunnen komen en vervolgens een immuunrespons kunnen veroorzaken, begint met binding van onverteerbare gliadinefragmenten aan de chemokine CXC-motiefreceptor 3 (CXCR3) aan de luminale zijde van het darmepitheel (zie deze pagina). Dit leidt tot de inductie van myeloïde differentiatiefactor 88 (MYD88) en de afgifte van zonuline in het lumen. Zonuline bindt zich vervolgens aan de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en protease-geactiveerde receptor 2 (PAR2) in het darmepitheel. Dit complex initieert vervolgens een signaalroute die uiteindelijk resulteert in demontage van nauwe verbindingen en een verhoogde darmpermeabiliteit. Larazotide-acetaat grijpt midden in deze route in door zonulinereceptoren te blokkeren, waardoor de demontage van nauwe verbindingen en de bijbehorende toename van de darmpermeabiliteit wordt voorkomen.