Acetato de larazotida CAS:881851-50-9

O acetato de larazotida é um peptídeo sintético baseado em uma enterotoxina do Vibrio cholerae chamada toxina zônula ocludens que diminui a permeabilidade intestinal. Foi realizada uma investigação para descobrir qual parte específica desta toxina era responsável por esta atividade. Vários mutantes foram construídos e testados quanto à sua atividade biológica e à sua capacidade de se ligarem às células epiteliais intestinais em cultura.. A região responsável estava localizada perto do terminal carboxila da proteína da toxina. Esta região coincidiu com um produto peptídico gerado por Vibrio cholerae. A sequência de oito aminoácidos nesta região foi compartilhada com a zonulina, uma proteína endógena envolvida na modulação de junções estreitas. Esta sequência foi posteriormente designada acetato de larazotida.

Larazotide é um inibidor da permeabilidade paracelular. Na doença celíaca, uma via que permite que fragmentos da proteína gliadina passem pelo epitélio intestinal e subsequentemente desencadeiam uma resposta imune começa com a ligação de fragmentos de gliadina indigestíveis ao receptor do motivo CXC da quimiocina 3 (CXCR3) no lado luminal do epitélio intestinal (veja esta página). Isso leva à indução do fator de diferenciação mieloide 88 (MYD88) e a liberação de zonulina no lúmen. A zonulina então se liga ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e receptor ativado por protease 2 (PAR2) no epitélio intestinal. Este complexo então inicia uma via de sinalização que eventualmente resulta na desmontagem das junções estreitas e no aumento da permeabilidade intestinal.. O acetato de larazotida intervém no meio desta via, bloqueando os receptores de zonulina, evitando assim a desmontagem da junção apertada e o aumento associado na permeabilidade intestinal.