Larazotidacetat CAS:881851-50-9

Larazotide acetate är en syntetisk peptid baserad på ett Vibrio cholerae enterotoxin som kallas zonula occludens toxin som minskar tarmpermeabiliteten. En undersökning genomfördes för att upptäcka vilken specifik del av detta toxin som var ansvarig för denna aktivitet. Flera mutanter konstruerades och testades för deras biologiska aktivitet och deras förmåga att binda till tarmepitelceller i kultur. Den ansvariga regionen var belägen nära karboxylterminalen av toxinproteinet. Denna region sammanföll med en peptidprodukt genererad av Vibrio cholerae. Sekvensen med åtta aminosyror i denna region delades med zonulin, ett endogent protein involverat i tight junction modulering. Denna sekvens betecknades senare larazotidacetat.

Larazotid är en hämmare av paracellulär permeabilitet. Vid celiaki, en väg som tillåter fragment av gliadinprotein att ta sig förbi tarmepitelet och därefter utlösa ett immunsvar börjar med bindning av svårsmältbara gliadinfragment till kemokin CXC-motivreceptorn 3 (CXCR3) på den luminala sidan av tarmepitelet (se den här sidan). Detta leder till induktion av myeloid differentieringsfaktor 88 (MYD88) och frisättning av zonulin i lumen. Zonulin binder sedan till epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och proteasaktiverad receptor 2 (PAR2) i tarmepitel. Detta komplex initierar sedan en signalväg som så småningom resulterar i tight junction demontering och ökad intestinal permeabilitet. Larazotidacetat intervenerar i mitten av denna väg genom att blockera zonulinreceptorer, därigenom förhindrar tight junction demontering och tillhörande ökning av intestinal permeabilitet.