Larazotide acetato CAS:881851-50-9

Larazotide acetate is a synthetic peptide based on a Vibrio cholerae enterotoxin called zonula occludens toxin that decreases intestinal permeability. An investigation was carried out to discover which specific part of this toxin was responsible for this activity. Several mutants were constructed and tested for their biological activity and their ability to bind to intestinal epithelial cells in culture. The responsible region was located near the carboxyl terminus of the toxin protein. This region coincided with a peptide product generated by Vibrio cholerae. The eight amino acid sequence in this region was shared with zonulin, una proteina endogena coinvolta nella modulazione delle giunzioni strette. Questa sequenza fu successivamente denominata larazotide acetato.

Il larazotide è un inibitore della permeabilità paracellulare. Nella celiachia, un percorso che consente ai frammenti della proteina gliadina di oltrepassare l'epitelio intestinale e successivamente innescare una risposta immunitaria inizia con il legame dei frammenti indigeribili della gliadina al recettore del motivo CXC delle chemochine 3 (CXCR3) sul lato luminale dell'epitelio intestinale (vedere questa pagina). Ciò porta all'induzione del fattore di differenziazione mieloide 88 (MYD88) e il rilascio di zonulina nel lume. La zonulina si lega quindi al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e recettore attivato dalla proteasi 2 (PAR2) nell'epitelio intestinale. Questo complesso avvia quindi un percorso di segnalazione che alla fine si traduce nel disassemblaggio delle giunzioni strette e nell'aumento della permeabilità intestinale. Il larazotide acetato interviene a metà di questo percorso bloccando i recettori della zonulina, prevenendo così il disassemblaggio delle giunzioni strette e il conseguente aumento della permeabilità intestinale.